Мистерията на бактериите, живеещи в туморите

Б актериите и гъбичките могат да бъдат открити във и около туморите. Тези микробни обитатели могат да бъдат от решаващо значение за разбирането на това как се развива ракът и как да се лекува. Нашите тела са процъфтяващи местообитания за други форми на живот. Нашите черва, уста, нос и кожа поддържат разнообразни общности от микроби, които могат да бъдат както полезни, така и вредни за здравето ни. Но през последните години учените откриват микроби на едно доста по-изненадващо място - в туморите.

Обикновено смятаме, че раковите заболявания са просто масиви от собствени клетки на пациента, които не функционират правилно и растат неконтролируемо. Всъщност те са общности от много различни видове клетки, което е една от причините за толкова трудното лечение на рака - трудно е да се въздейства върху него, без да се увреди и здравата тъкан.

Но туморите също така са домакини на сбор от клетки на съвсем други форми на живот - бактерии и гъбички. Някои от тях процъфтяват в околната среда около тумора, а други живеят в самите ракови клетки.  

Доскоро обаче ролята, която тези микроби играят в туморите, не беше ясно проучена. Сега учените започват да изясняват дали тези микроорганизми, свързани с тумора, са съучастници, които подпомагат развитието на раковите клетки, или просто нещастни минувачи, попаднали в тумора. А отговорите могат да осигурят нови подходи за лечение и превенция на рака.

В изследване от 2017 г. Равид Щраусман, специалист по ракови биологии в Научния институт "Вайцман" в Реховот, Израел, и неговият екип показват, че някои бактерии, живеещи в човешкия рак на панкреаса, могат да предпазят туморите, като инактивират често срещано лекарство за химиотерапия. Те откриват, че един конкретен клас бактерии, известен като Gammaproteobacteria, може да разгражда gemcitabine: лекарство, използвано за лечение на редица видове рак, включително на пикочния мехур, гърдата и панкреаса. Това е помогнало на туморите да станат резистентни към лекарството. Когато екипът инжектира мишки с рак на дебелото черво с бактериите, раковите заболявания на мишките също стават резистентни към лекарството. Но когато изследователите дали на мишките антибиотик заедно с лекарството за химиотерапия, резистентността изчезнала.

В допълнение към тези констатации, публикувано през 2019 г. изследване на екип от университета Тохоку в Япония разглежда ретроспективно пациенти, страдащи от рак в напреднал стадий, които са били лекувани само с химиотерапевтично лекарство, и такива, които са получили и антибиотик в допълнение към химиотерапията в опит да предотвратят или лекуват съществуваща инфекция. Установено е, че пациентите, които са получавали антибиотик, са имали по-добър отговор на лечението. Въпреки че в проучването не е изследвано количеството на бактериите, присъстващи в раковата тъкан на тези пациенти, изследователите предполагат, че антибиотиците може да са елиминирали свързаните с тумора бактерии, които може да са пречили на лечението на рака.

Проучванията предлагат вълнуващ намек за това какво може да се случва в туморите.

Щраусман и неговият екип се надяват да надградят тези проучвания с клинично изпитване, включващо пациенти с рак на панкреаса, които не са успели да получат първото си лечение.  Те ще дадат на пациентите антибиотик, за който е известно, че действа срещу гамапротеобактерии, заедно с курс на химиотерапия с лекарството гемцитабин, за да видят дали антибиотикът ще подобри резултатите им.

Но бактериите могат да играят и други роли при рака, освен да предпазват туморите от лекарствено лечение.

През 2020 г. екипът на Щраусман изследва повече от 1500 човешки тумора при седем различни вида рак: на гърдата, белия дроб, яйчниците, панкреаса, меланома, костите и мозъка. Те установяват, че всички видове тумори са били нападнати от бактерии, които са живеели в раковите клетки и в някои от имунните клетки. Различните типове тумори имат различни общности от бактерии.

"Всяка от тези бактерии се е адаптирала към уникалната туморна микросреда, в която живее", казва Щраусман. "При рака на белия дроб демонстрирахме, че хората, които пушат, имат повече бактерии, които могат да разграждат никотина - който е метаболит, свързан с пушенето. При рака на костите наблюдаваме бактерии, които метаболизират хидроксипролин, който е метаболит, обогатен в костните тумори."

В много случаи все още не е ясно дали бактериите помагат на болния, като държат под контрол раковите клетки.

Бактериите, открити при някои видове рак на гърдата например, могат да детоксикират арсенат - вид канцероген, за който е известно, че увеличава риска от рак на гърдата. Други могат да произвеждат химикал, наречен микотиол, който помага за намаляване на нивата на вредните реактивни кислородни молекули, които могат да увредят ДНК.

Съществуват обаче все повече доказателства, че в някои случаи бактериите, обитаващи тумори, всъщност могат да влошат състоянието на рака.

Някои бактерии в туморите на гърдата могат да улеснят разпространението на раковите клетки в други части на тялото
"Появяват се все повече документи, показващи как те могат да бъдат част от канцерогенезата", казва Щраусман. Бактериите могат също така да променят способността на имунната система да се насочва към раковите клетки и да ги унищожава, добавя той. "Но тук наистина само драскаме по повърхността." По думите му трябва да се направи още много, за да се проучи въздействието, което бактериите вътре в туморите оказват върху протичането на раковите заболявания.

Вече има някои улики. Например проучване на учени от Китай от 2022 г. показва, че някои бактерии в туморите на гърдата могат да улеснят разпространението на раковите клетки в други части на тялото. Изследователите откриват бактерии, живеещи в клетките на тумори на гърдата, които циркулират в кръвта на мишки. Тези циркулиращи ракови клетки се отделят от първичния тумор и могат да се придвижат до други части на тялото, където да метастазират и да се разраснат. Тъй като обаче туморните клетки се движат в кръвния поток, те са изложени на стрес, който кара някои от тях да се разпаднат. 

Китайските изследователи откриват, че микробите в тези подвижни туморни клетки изглежда ги предпазват от част от стреса, който изпитват. Изглежда, че те правят това, като помагат за реорганизирането на вътрешните клетъчни опорни структури, известни като цитоскелет, така че клетките да са по-здрави. Когато учените елиминират тези бактерии от туморите на мишките, туморите губят способността си да метастазират, въпреки че първичният рак на гърдата продължава да расте.

"Съществуват все повече доказателства, че специфични микроби в червата, кожата и други лигавични органи, както и в туморите, могат или да насърчават растежа и прогресията на тумора, или алтернативно да го антагонизират", казва Дъглас Ханахан, онколог в Швейцарския институт за експериментални изследвания на рака в Лозана, Швейцария, и автор на книгата Hallmarks of Cancer: Нови измерения. Въпреки това картината остава неясна. "Пейзажът е много сложен и макар да има улики, няма окончателна яснота за това кой какво прави."

Други проучвания разглеждат Fusobacterium nucleatum - бактерия в устната кухина, която се свързва със заболявания на венците, но може да бъде свързана и с редица различни видове рак. Изглежда, че тези бактерии могат да мигрират от устата към колоректалната ракова клетка чрез кръвния поток. Всяка бактерия носи на повърхността си специфични частици, които се свързват с повърхността на раковите клетки, позволявайки ѝ да ги колонизира.

След като се настанят, бактериите могат да ускорят растежа и разпространението на туморите, като възпрепятстват способността на имунната система да убива раковите клетки. Протеин, произвеждан от Fusobacterium nucleatum, се свързва с молекулярен контролен механизъм върху повърхността на човешките естествени клетки убийци и Т-клетки, които са ключови части от защитата на имунната система срещу тумори. Това свързване възпрепятства способността на клетките да унищожават раковите клетки. Бактериите използват и молекулярен арсенал, който прави раковите клетки по-устойчиви на химиотерапия.

Освен това ДНК на Fusobacterium nucleatum е открита в проби от човешки рак на гърдата. Това предполага, че тя влияе и на тумори в други части на тялото. В едно проучване, когато бактериите са били въведени в мишки с рак на гърдата, те са ускорили прогресията и разпространението на болестта. Даването на антибиотици на мишките предотврати това.

Може да изглежда примамливо да се включат антибиотици в терапиите за лечение на рак, но това не е толкова просто. Много от микробите в телата ни са доброкачествени или дори полезни, така че грубото антибиотично лечение може да причини повече вреда, отколкото полза, казва Ханахан.

Вместо това изследователите трябва да се опитат да разкрият цялата сложност на микробиома, свързан с туморите. В туморите могат да бъдат открити цели общности от микроби, които се подпомагат взаимно по неочаквани начини.

Един такъв пример се върти около основното химиотерапевтично лекарство, използвано за лечение на пациенти с колоректален рак - 5-флуороурацил (5-FU). Изглежда, че то потиска растежа на неприятната Fusobacterium nucleatum. Въпреки това някои щамове на Escherichia coli - често срещани бактерии в червата - правят лекарството неактивно.

Изследователи, ръководени от Сюзън Булман, микробиолог в Центъра за ракови заболявания "Фред Хътчинсън" в Сиатъл, САЩ, установиха, че неактивната форма на 5-FU вече не потиска рака в лабораторни клетъчни култури. Тя също така вече не възпрепятства растежа на Fusobacterium nucleatum. Това накара Булман и нейните колеги да изкажат хипотезата, че пациентите, които не реагират на лечение с 5-FU, може да са носители на бактерии, които инактивират лекарството. Тези бактерии могат да дадат възможност на Fusobacterium nucleatum да се развие, влошавайки състоянието на пациентите.

Благодарение на техники, разработени в Калифорнийския университет в Сан Диего, които търсят тяхната ДНК, вече е установено, че поне 33 различни вида рак имат колонии от бактерии, свързани с тях. Изследователите смятат, че техниките могат да се използват и за разработване на нови начини за диагностициране на рака чрез търсене на ДНК от отделни бактерии, свързани с тумора, в кръвта на пациента.

Екипът на това изследване обединява усилията си с Равид Щраусман за изследване от 2022 г., което разкрива друг вид микроби - гъбички - живеещи в рака. Те откриват гъбички в 35 различни вида рак, в много от които се намират различни комбинации от видове.

"Установихме, че туморите, в които има повече бактерии, имат и повече гъбички, а тези с по-малко бактерии имат по-малко гъбички", казва Страусман. "На този етап можем само да предполагаме, че някои тумори са по-рестриктивни за наличието на микроби в тях, а други са по-пропускливи."

Както и при бактериите, някои от тези гъбички изглежда манипулират имунната система в полза на тумора. Установено е, че гъбичката Malassezia globosa ускорява развитието на една от формите на рак на панкреаса. Същите гъбички са открити и при пациенти с рак на гърдата, при които общата преживяемост е по-кратка, според работата на Страусман и колегите му от Калифорнийския университет в Сан Диего. Други изследвания са установили, че някои гъбички, присъстващи в рака на панкреаса, превземат части от имунната система, за да насърчат растежа на тумора.

Проучване от 2022 г. показва също, че ракът на стомаха, богат на гъбички от род Candida, показва повишена експресия на туморни гени, които насърчават възпалението, и че туморите на дебелото черво, богати на ДНК от Candida, е по-вероятно да бъдат метастатични. Това "може да се дължи на факта, че увеличеният брой на гъбичките Candida може да е свързан със загуба на чревната епителна бариера [клетките, покриващи червата]", казва Илиян Илиев, микробиолог от университета Корнел, чийто екип провежда изследването.

Въпреки бързите темпове на тези открития, все още остават много въпроси относно връзката между туморите и микробите, които живеят в тях. Дали микробите играят роля за развитието на тумора на първо място? Или те са просто опортюнистични обитатели, които са се приспособили да защитават раковия си дом, когато го намерят? И може ли тази общност от микроби да бъде използвана, за да ни помогне в борбата с раковите заболявания?

В близките години борбата с туморните микроби може да стане толкова важна, колкото и борбата със самите ракови клетки, което ще доведе до по-ранно диагностициране и дори до нови методи на лечение. Но тази работа тепърва започва.