О ттам, вече пожънал успехи, се прехвърля в киното. Първата му роля е Ричард Лъвското сърце в знаменития "Лъвът през зимата" (1968 г.) със звездите Питър О'Тул и Катрин Хепбърн.
Най-популярното му превъплъщение обаче идва десетилетия по-късно, през 1991-ва, когато се снима като д-р Ханибал Лектър в "Мълчанието на агнетата" (реж. Джонатан Деми). По-късно повтаря ролята на канибала в "Ханибал" и "Червеният дракон", но "Оскар" му носи само първият филм от поредицата.
Героят му е един от най-зловещите серийни убийци в историята на киното, който се храни с черния дроб на жертвите си и ги гарнира с фасул и италианско вино. През 2003 г. той бе обявен за най-големия злодей в историята на киното според класацията на Американския филмов институт.
Дотогава американската публика познава актьора от Уелс, но слабо. След академичната статуетка за "Мълчанието..." го номинират отново за "Остатъците от деня" (1993 г.), "Никсън" на Оливър Стоун (1995 г.) и историческата драма на Спилбърг "Амистад" (1997 г.), където отново е президент на САЩ, само че бивш - Джон Куинси Адамс.
Най-противоречивата негова роля като историческа личност обаче е в "Пътят към Уелвил" (1994 г.) на Алън Паркър, където изиграва живелия в началото на ХХ век д-р Келог, пропагандатор на здравословния начин на живот и изобретател на питателните царевични "мюсли".
Година по-късно се превъплъщава в Пикасо, а приликата му с големия художник е поразителна. През 1998-а участва в "Маската на Зоро", където режисьорът Робърт Родригес му дава ролята на застаряващия романтичен герой, а за негов приемник избира темпераментния Антонио Бандерас.
За наследник на звездната му слава претендира и Брад Пит, с когото Хопкинс си партнира в "Да срещнеш Джо Блек" и по-ранния "Легенди за страстта", където двамата играят баща и син, увлечени по една и съща жена.
