П рез 1956 г. се жени и за да издържа семейството си започва да свири в джаз група и да аранжира поп песни за Италианската държавна телевизия RAI. През 1958 г. е назначен на щат, но напуска още на първия си работен ден, защото разбира, че фирмената политика забранява излъчването на музика, композирана от служители.
Мориконе започва да се занимава с филмова музика през 60-те години и е композирал и направил аранжимента на саундтраците на повече от 500 филма и телевизионни продукции.
Едни от най-известните си композиции Мориконе прави за филмите на Серджо Леоне "За шепа долари" (1964 г.), "За няколко долара в повече" (1965 г.), "Добрият, лошият и злият" (1966 г.), "Имало едно време на Запад" (1967 г.). Следва музиката към "Имало едно време в Америка" (1984 г.), "Лолита" (1997 г.), "Малена" (2000 г.) и др.
Мориконе печели пет награди Антъни Ескуит за филмова музика на Британската академия за филмово и телевизионно изкуство (БАФТА) в периода 1979 г. - 1992 г. Номиниран е и пет пъти за награда "Оскар", но така и не печели нито една до 2007 г., когато е награден за цялостно творчество.
